Môi Trường Hòa Tan Quan Trọng Thế Nào?

Những yêu cầu khi chọn môi trường hòa tan thuốc

Một trong những khía cạnh quan trọng của kiểm tra độ hòa tan của thuốc là lựa chọn môi trường hòa tan. Khi lựa chọn môi trường, có một số quy tắc chung cần tuân theo – những quy tắc này không bắt buộc nhưng rất hữu ích cho việc xây dựng hoặc nghiên cứu phương pháp.

Môi trường hòa tan phải đáp ứng điều kiện “sink”, có nghĩa là khả năng hòa tan của môi trường đó có thể hòa tan ít nhất 3 lần lượng thuốc ở dạng điều chế. Điều này để đảm bảo tốc độ hòa tan không bị chậm lại một cách bất thường và chính xác theo phương pháp . Ngoài ra, môi trường không nên có quá nhiều chất phụ gia ảnh hưởng đến độ hòa tan, ví dụ như chất hoạt động bề mặt và cồn, vì điều đó có thể làm phương pháp của bạn mất đi tính ổn định. Kiểm tra độ hòa tan phải đạt được sự cân bằng giữa hai điều kiện này.

Thuốc phải được ổn định trong môi trường hòa tan ít nhất là 24h, và lý tưởng nhất là 3 ngày trở lên, tránh sử dụng các chất hoạt động bề mặt và cồn nếu có thể, để có sự tương quan sinh học đối với độ hòa tan in vivo. Điều này cho phép kiểm tra mẫu trước khi bị phân hủy, cũng như cho phép kiểm tra lại khi cần.

Giữ cho môi trường hòa tan đơn giản nhất nếu có thể. Mặc dù các môi trường có điều kiện sinh học có thể hữu ích trong nghiên cứu và phát triển, nhưng chúng có thể gây ra nhiều khó khăn cho thử nghiệm QC.

Nếu có thể, môi trường kiểm tra độ hòa tan thuốc nên phản ánh được môi trường bên trong cơ thể mà sản phẩm thuốc sẽ hòa tan. Đây là lý do tại sao hầu hết các phương pháp Giải phóng tức thời (IR) đều ở dạng pH 1.1 HCL để mô phỏng môi trường dạ dạy, cũng như hầu hết các sản phẩm của Giải phóng dài (ER) đều ở trong môi trường pH 6.8 – 7.5 để mô phỏng môi trường đường ruột. Nếu sản phẩm của bạn không thể đi vào bằng cách ăn uống, thì có những môi trường mô phỏng khác như máu, mồ hồi và một số chất lỏng khác.

Đây là một số quy tắc chung cần tuân theo, nhưng cũng có một số trường hợp nằm ngoài các quy tắc chung này, nhưng chúng là chuẩn mực chung nhất.

Môi trường hòa tan thuốc lý tưởng

moi-truong-hoa-tan-ly-tuong

Độ tin cậy là một yếu tố quan trọng trong phát triển và ác thực phương pháp hòa tan. Thông thường, độ tin cậy không được coi là yếu tố quan trọng có thể ảnh hưởng đến sự hòa tan. Độ tin cậy của một phương pháp có nghĩa là các biến thể hàng ngày bình thường trong hoạt động phòng thí nghiệm sẽ không dẫn đến sai lệch thông số cấu hình hòa tan – và kết quả thử nghiệm phải luôn phản ánh đúng hiệu suất của sản phẩm đó. Biểu đồ bên dưới thể hiện sự tác động của một sự thay đổi pH nhỏ đối với sự phóng thích của thuốc. Có sự thay đổi đáng kể từ những thay đổi nhỏ về độ pH.

anh-huong-cua-ph-den-do-hoa-tan
Ảnh hưởng của pH đến độ hòa tan của thuốc

Khi xem xét một phương pháp hòa tan, cần đảm bảo sự cân bằng giữa kết quả xác thực (có thể phân biệt giữa các lô tốt và lô xấu) và độ tin cậy của phương pháp

Thông thường, cần kiểm tra độ tin cậy cho những thay đổi nhỏ về tốc độ RPM, sự khác nhau về thể tích hòa tan hay các máy hòa tan khác nhau. Khi xem xét những thông số kiểm tra độ bền, nên xem xét khả năng điều đó xảy ra và những tác động tiềm tàng có thể có. Tốc độ quay RPM là một ví dụ, sự thay đổi tốc độ quay của cánh khuấy hay giỏ quay là khá hiếm và không có xu hướng tạo sự khác biệt kết quả trong phạm vi mà RPM được chấp nhận (ví dụ 48 – 52 RPM).

Vậy thông số nào cần xem xét khi kiểm tra độ tin cậy là gì? pH là một trong những thông số quan trọng vì nó vừa có khả năng biến đổi vừa có tác động lớn đến quá trình hòa tan thuốc. Nồng độ chất hoạt động bề mặt, chất đệm và những thay đổi khác trong môi trường cũng có thể đáng lưu ý.

Phòng thí nghiệm sử dụng các hệ thống hòa tan thuốc khác nhau cũng như các kiểm nghiệm viên có kỹ năng khác nhau cho cùng một phương pháp. Cũng có thể thực hiện những thay đổi có chủ đích về định tâm và chiều cao cánh khuấy/giỏ quay vì những điều này có thể có tác động lớn đến thủy động học trong bình hòa tan. Ví dụ, đặt cánh khuấy ở 24mm và 26mm sẽ là một thử nghiệm để đánh giá độ tin cậy của phương pháp.

Thực nghiệm các phương pháp cho các nghiên cứu về độ tin cậy sẽ giúp kiểm nghiệm viên tránh khỏi các vấn đề với các cuộc điều tra về các thử nghiệm hòa tan không thành công, và các vấn đề trong chuyển giao phương pháp, v.v. trong tương lai.

Làm thế nào để bạn chọn môi trường hòa tan phù hợp?

Bước đầu tiên là thực hiện một nghiên cứu so sánh nhanh môi trường hòa tan. Tạo 4 – 5 môi trường trong khoảng pH 1,1 – pH 7,5. Đối với mỗi pH, sử dụng 4 – 5 bình chia vạch. Trong những bình đó, sử dụng các chất hoạt động bề mặt khác nhau cũng như không có chất hoạt động bề mặt. Thêm API (thành phần hoạt tính) với liều lượng định sẵn vào mỗi bình và trộn với máy lắc tròn, rocker, v.v. Xem lại tất cả các bình hòa tan và xác định trực quan những gì chưa hòa tan. Sau đó đối chiếu với ma trận đã xây dựng.

Nếu API đó có thể hòa tan trong 250mL, điều đó có nghĩa là thuốc đó sẽ tan môi trường hòa tan điển hình. Tính hòa tan (sink condition) có nghĩa là môi trường có thể hòa tan gấp 3 lần lượng thuốc ở dạng bào chế. 3 x 250mL chỉ là 750mL – và hầu hết các phương pháp là 900mL.

Nếu cần sử dụng chất hoạt động bề mặt để hòa tan, hãy tập trung vào các chất đó và tạo thêm các bình môi trường hòa tan với nồng độ chất hoạt động bề mặt ít hơn để xác định phương pháp tốt nhất.

Kiểm tra độ hòa tan theo kiểu đơn giản này sẽ không chọn môi trường hòa tan hoàn hảo, nhưng chắc chắn sẽ tiết kiệm thời gian bằng cách loại bỏ rất nhiều những phương pháp không phù hợp khác trước khi có được môi trường hòa tan đạt yêu cầu.

Cồn có thể được sử dụng trong môi trường hòa tan không?

Câu trả lời là được – cồn có thể được sử dụng trong hòa tan, nhưng chỉ là trường hợp đặc biệt. Cồn có thể được sử dụng nếu kiểm nghiệm viên cần độ hòa tan tốt hơn và đã sử dụng hết các biện pháp khác, nếu kiểm nghiệm viên đang nghiên cứu về độ hòa tan của thuốc và đang tìm cách hòa tan trong một khung thời gian hợp lý hơn đang đánh giá việc hòa tan không kiểm soát do cồn gây ra.

Cồn tăng cường độ hòa tan nói chung là một lựa chọn cuối cùng, nên phải đánh giá độ hòa tan của API trong tất cả các phạm vi pH có liên quan và nhiều chất hoạt động bề mặt phổ biến trước khi có thể xem xét cồn. SLS, Tween, CTab, Triton – X và các chất hoạt động bề mặt khác xem xét kết hợp với pH 1 – 10. Chất hoạt động bề mặt được đánh giá khá cao trong việc tăng tốc độ hòa tan, lên đến 5%. Nếu cồn được sử dụng để tăng cường độ hòa tan, cần phải sử dụng liều lượng từ thấp đến cao. Ví dụ: nếu phương pháp của bạn cần 10% cồn, trong báo cáo cần nêu rõ những thử nghiệm không thành công ở mức 5%, 8%, v.v.

Cồn cũng có thể được sử dụng để tăng tốc độ hòa tan các chất hòa tan dài để chúng  hòa tan trong khung thời gian hợp lý có chủ đích. Đặc biệt với các sản phẩm thuốc kết hợp với thiết bị như stent rửa giải thuốc (drug-eluting stent (DES)) và các loại cấy ghép khác. Những sản phẩm này được thiết kế để phóng thích trong vài tuần hoặc vài tháng. Đối với những trường hợp này, cồn có thể được sử dụng để tăng tốc độ hòa tan. Mối tương quan giữa tốc độ in vivo và in vivo cần phải được xác định, nhưng trong trường này cồn có thể là một công cụ hiệu quả trong việc kiểm tra độ hòa tan.

Cuối cùng, cồn được sử dụng để nghiên cứu thuốc hòa tan không kiểm soát (dose dumping) do cồn gây ra. Thuốc hòa tan không kiểm soát là một tình huống một dạng bào chế phóng thích có kiểm soát giải phóng một lượng lớn thành phần hoạt chất (API) trong một khoảng thời gian ngắn. Tình huống này xảy ra khi công thức không hoạt động như dự định và có thể dẫn đến các tác dụng phụ ngoài ý muốn hoặc thậm chí là quá liều của thuốc. Thuốc hoà tan không kiểm soát là một vấn đề nghiêm trọng với các sản phẩm thuốc giảm đau opioid giải phóng kéo dài khi bệnh nhân uống cồn khi dùng thuốc, và trong nhiều trường hợp xảy ra quá liều.

Do đó, việc nghiên cứu các sản phẩm thuốc phóng thích kéo dài, kiểm nghiệm viên cần thực hiện một số nghiên cứu về cồn để cho thấy việc thuốc hòa tan không kiểm soát sẽ không xảy ra. Việc nghiên cứu một số loại thuốc phóng thích kéo dài có thể bị lạm dụng chung với cồn như thuốc loại opioid, cần yêu cầu thực hiện kiểm tra độ hòa tan định kỳ có cồn và không có cồn. Nếu thử nghiệm cồn – hãy để ý đến sự bay hơi, rò rỉ,v.v

Bảng đề xuất điều kiện môi trường hoà tan và thể tích trong kiểm tra độ hoà tan thuốc

Hướng dẫn/tài liệu tham khảoThể tíchpHChất phụ gia
Liên đoàn Dược phẩm Quốc tế (FIP) (23)  500 – 1000ml; trước đây 900ml; đề xuất 1000ml cho sự phát triển tương laipH 1 – 6,8; trên pH 6,8 kèm minh chứng – không vượt quá pH 8Enzyme, muối, chất hoạt động bề mặt kèm minh chứng
Dược điển Hoa Kỳ (USP) (10 – 12)500 – 1000 mL; lên đến 2.000mL cho thuốc với độ hòa tan hạn chếDung dịch nước đệm pH 4 – 8 hoặc dung dịch axit loãng (0,001N HCl đến 0,1N HCl)Enzyme, muối, chất hoạt động bề mặt được tạo cân bằng; enzym có thể được sử dụng để liên kết chéo viên nang gelatin hoặc viên nén bao gelatin
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) (16), Dược điển Châu Âu (PhEur) (14), Dược điển Nhật Bản (JP) (15)Xác định trên mỗi sản phẩmĐiều chỉnh pH trong phạm vi ±0,05 đơn vị có giá trị quy địnhXác định trên mỗi sản phẩm
FDA (8,9)500, 900, or 1,000mLpH 1,2 – 6,8; pH cao hơn cần được chứng minh từng trường hợp cụ thể – nói chung không vượt quá pH 8Chất hoạt động bề mặt được khuyên dùng cho các sản phẩm thuốc hòa tan kém trong nước – nhu cầu và số lượng cần được chứng minh; enzyme sử dụng cần được minh chứng theo từng trường hợp cụ thể; được sử dụng để liên kết chéo các viên nang gelatin hoặc phủ gelatin

Thiết bị kiểm tra độ hoà tan

Việt Anh là nhà phân phối độc quyền các thiết bị kiểm tra độ hoà tan của Pharma Test – Đức, nổi tiếng với độ bền và độ chính xác. Thiết bị của Pharma Test đã và đang được tin dùng tại các Viện kiểm nghiệm, trung tâm kiểm nghiệm, trường đại học và các nhà máy dược tại Việt Nam.

Chia sẻ:

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

DMCA.com Protection Status