Phân Loại Phòng Sạch GMP Và Giám Sát Môi Trường Định Kỳ

Giới thiệu

Các hướng dẫn khác nhau về GMP và tiêu chuẩn ISO quốc tế xung quanh phòng sạch GMP rất phức tạp và thường đưa ra những lời khuyên trái ngược nhau, dẫn đến sự nhầm lẫn và đôi khi diễn giải sai. Giám sát môi trường định kỳ có rất ít lời khuyên theo quy định và chủ sở hữu cần phòng sạch phải đưa ra một kế hoạch giám sát thích hợp. Ngoài ra quy định của GMP thiếu hướng dẫn trực tiếp, điều này khiến người sử dụng loay hoay không biết phải làm gì và có thể tạo ra các chương trình giám sát quá nặng nề hoặc đơn giản hoá bằng các quy tắc phân loại.

Cả hai đều không chính xác: thứ nhất vì các chương trình giám sát quá nặng nề có thể dẫn đến nhiều can thiệp hơn trong các khu vực phòng sạch quan trọng và nguy cơ ô nhiễm không cần thiết; thứ hai vì các chương trình Giám sát Môi trường Định kỳ phải dựa trên việc đánh giá rủi ro về các mối đe dọa ô nhiễm đối với sản phẩm trong quá trình sản xuất và những quy tắc về phân loại phòng sạch đề cập đến vấn đề này. Ví dụ, các vị trí lấy mẫu để giám sát có thể rất khác với các vị trí được sử dụng để phân loại chính căn phòng, sau khi đã đánh giá rủi ro cho thấy những vị trí nào trong phòng mà sản phẩm có nguy cơ gặp rủi ro.

Bài viết này thảo luận về sự khác biệt giữa Phân loại Phòng sạch GMP và Giám sát Môi trường Thường xuyên và giải thích cách Beckman Coulter có thể trợ giúp.

Phân loại phòng sạch là gì?

Không giống như Giám sát Môi trường Định kỳ, Phân loại Phòng sạch tập trung vào chính phòng sạch. Nếu người sử dụng không thêm các vị trí lấy mẫu bổ sung vào các vị trí được xác định trong ISO 14644-1: 2015, thì việc phân loại không tính đến các khu vực cụ thể trong phòng nơi quá trình sản xuất hoặc sản phẩm có thể có nguy cơ ô nhiễm cao hơn.

Đây là một ảnh chụp nhanh trong thời gian phân loại phòng sạch, mặc dù nó có thể được sử dụng để định hướng hiệu suất phòng sạch nhưng khoảng thời gian cho quy trình này là hàng năm, do đó tính hợp lệ của dữ liệu thống kê có thể được coi là thấp. Việc phân loại chứng minh rằng phòng sạch nói chung tuân thủ theo cấp / giới hạn nồng độ hạt không khí dự kiến của nó tại tất cả các điểm trong phòng sạch.

Hình 1 Phân loại phòng sạch theo ISO 14644-1: 2015 tập trung vào hiệu suất của phòng chứ không phải rủi ro đối với sản phẩm

Cả EU GMP Phụ lục 1: 20091 và FDA CGMP: 20042 đều nêu rõ rằng phân loại được thực hiện theo phương pháp được xác định trong ISO 14644-1: 20153. CGMP tuân theo nồng độ tối đa được xác định trong ISO 14644-1: 2015 cho từng cấp phòng sạch. GMP Phụ lục 1 có các giới hạn hạt riêng, bao gồm giới hạn cho các hạt 5µm * cho cả phân loại và giám sát ở Cấp A, trong khi ISO 14644-1: 2015 không xác định bất kỳ giới hạn nào đối với các hạt 5µm tương đương với Cấp A, ISO Loại 5 .

(Lưu ý: bản thảo mới nhất của Phụ lục 14 GMP mới được đưa ra lấy ý kiến ​​công chúng tại thời điểm viết tài liệu này không yêu cầu người dùng phân loại khi sử dụng cả hai, nhưng nó yêu cầu người dùng theo dõi cả hai cỡ hạt 0,5 và 5µm trong chương trình giám sát môi trường định kỳ)

ISO 14644-1: 2015

i. sử dụng bảng tra cứu để xác định số lượng vị trí mẫu cần thiết để phân loại phòng sạch

ii. các vị trí lấy mẫu phải được phân bố đồng đều trong phòng sạch

iii. yêu cầu rằng đầu dò mẫu phải được đặt ở cùng độ cao với hoạt động làm việc diễn ra hằng ngày của phòng sạch

iv. khi có luồng không khí một chiều, nên sử dụng đầu dò đẳng động học và đầu dò này phải hướng về phía nguồn của luồng không khí, tức là vào luồng tới của luồng không khí một chiều.

v. quy định rằng khối lượng mẫu tối thiểu được lấy tại mỗi vị trí phải đủ để có thể thu được tối thiểu 20 hạt, nếu vị trí đó hoạt động ở nồng độ hạt không khí tối đa cho phép đối với lớp phòng sạch của nó. Ví dụ, nếu số lượng hạt không khí tối đa là 100 / m3, thì trong phạm vi 0,2m3 sẽ đủ để bắt được 20 hạt nếu vị trí hoạt động cho phép ở nồng độ hạt không khí tối đa

vi. nêu rõ rằng, nếu nhiều mẫu được lấy tại mỗi vị trí, thì các mẫu tại vị trí đó phải được lấy một cách trung bình.

vii. kết luận rằng, nếu tất cả các địa điểm có nồng độ hạt ít hơn lượng hạt tối đa cho phép đối với loại phòng sạch mục tiêu, thì phòng sạch được coi là đã vượt qua Phân loại.


EU GMP Phụ lục 1 yêu cầu phân loại cả ở trạng thái nghỉ và đang hoạt động

i. Việc phân loại phòng sạch nên được thực hiện khi không có ai trong phòng sạch và cũng được tiến hành khi có số lượng nhân viên và các hoạt động phòng sạch đang diễn ra bình thường.


FDA CGMP nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân loại trong hoạt động (CGMP sử dụng thuật ngữ “điều kiện động”):

i. “Điều quan trọng đối với việc đánh giá chất lượng và phân loại khu vực là phải cực kỳ chú trọng vào dữ liệu được tạo ra trong các điều kiện hoạt động (tức là nhân viên đang làm việc, thiết bị tại chỗ và các hoạt động đang diễn ra). Một chương trình giám sát cơ sở chế biến vô trùng thích hợp cũng sẽ đánh giá sự phù hợp với các phân loại khu vực sạch được chỉ định trong các điều kiện hoạt động dựa trên cơ sở kiểm tra thường xuyên định kỳ. “


Giám sát Môi trường Định kỳ là gì?

Không giống như Phân loại, Giám sát Phòng sạch Định kỳ được thực hiện hàng ngày đối với các khu vực quan trọng và hàng tuần đối với các khu vực ít quan trọng hơn. Để dữ liệu có thể được sử dụng cho việc xác định mức độ ô nhiễm chung của phòng sạch theo thời gian. Các vị trí lấy mẫu tập trung vào việc giám sát nguy cơ ô nhiễm tại các vị trí mà quá trình sản xuất hoặc sản phẩm có thể có nguy cơ ô nhiễm cao hơn. Nó được thực hiện để chứng minh rằng các khu vực có nguy cơ ô nhiễm đang hoạt động trước khi bắt đầu sản xuất và cả trong quá trình sản xuất.

Không giống như Phân loại phòng sạch trong đó số lượng tối thiểu và bố trí vị trí để lấy mẫu hạt không khí được xác định rõ ràng, các vị trí lấy mẫu để Giám sát thường xuyên không cố định. Thay vào đó, các vị trí lấy mẫu sẽ có từng quy trình riêng lẻ và có quy trình xác định bằng cách sử dụng đánh giá rủi ro, tức là việc lấy mẫu Giám sát Môi trường định kỳ phải được thực hiện tại các địa điểm có khả năng sản phẩm có nguy cơ nhiễm bẩn. Các ví dụ có thể khiến sản phẩm gặp rủi ro, nhưng không giới hạn ở:

  • Khu vực đóng lọ thuốc tiêm
  • phễu đựng nút đậy lọ thuốc tiêm
  • Băng chuyền lọ thuốc tiêm
  • Các dây chuyền thiết bị
  • các vị trí có sự can thiệp của con người

Có sẵn một số hướng dẫn đánh giá rủi ro: hai ví dụ bao gồm: Tài liệu Hướng dẫn Quản lý Rủi ro Chất lượng của FDA Q9 và Hướng dẫn của WHO về Quản lý Rủi ro Chất lượng TRS-981.

Hình 2. Giám sát môi trường định kỳ tập trung vào các vị trí mà sản phẩm có thể có nguy cơ bị ô nhiễm

Một số đoạn trích liên quan liên quan từ hướng dẫn CGMP của FDA

i. “Một chương trình giám sát cơ sở chế biến vô trùng thích hợp cũng sẽ đánh giá sự phù hợp với các phân loại khu vực sạch được chỉ định trong các điều kiện hoạt động một cách thường xuyên.”

ii. “Không khí ở gần các lọ tiệt trùng/đóng và nạp thuốc/đóng lọ và thao tác nạp thuốc/ đóng thùng sẽ có chất lượng hạt thích hợp khi nó có số lượng hạt trên một mét khối không quá 3520 trong phạm vi kích thước hạt 0,5μm và lớn hơn tại các vị trí đại diện thường không quá 1 foot (305mm) từ chỗ làm việc, dưới luồng luồng không khí và trong quá trình đóng / nạp. ”

iii. “Giám sát thường xuyên nên được thực hiện trong mỗi ca sản xuất.”

Hình 3. Đầu dò giám sát định kỳ phải cách sản phẩm tiếp xúc <1ft (305mm)

Một số đoạn trích liên quan liên quan từ hướng dẫn GMP của EU

i. “Phòng sạch và thiết bị nên được giám sát thường xuyên trong quá trình vận hành và vị trí giám sát dựa trên nghiên cứu chính quy về phân tích rủi ro và dựa trên kết quả thu được trong quá trình phân loại phòng và / hoặc thiết bị.”

ii. “Các cỡ mẫu được lấy cho mục đích giám sát bằng hệ thống tự động thường sẽ là một chức năng trong tầng suất lấy mẫu của hệ thống được sử dụng. Không cần thiết phải tích mẫu giống như lượng mẫu được sử dụng để phân loại chính thức các phòng sạch và thiết bị ”.

iii. “Khu vực Hạng A nên được giám sát với tần suất thường xuyên với cỡ mẫu phù hợp có liên quan; các sự kiện xảy ra thoáng qua và bất kỳ sự suy giảm độ chính xác nào của hệ thống sẽ được ghi lại và kích hoạt cảnh báo nếu vượt quá giới hạn cảnh báo.”

iv. “Ở các khu hạng A và B, việc theo dõi số lượng hạt ≥5,0μm có ý nghĩa đặc biệt vì nó là một công cụ chẩn đoán quan trọng để phát hiện sớm rủi ro. Dấu hiệu không thường xuyên của số lượng hạt ≥5,0μm có thể là số đếm sai do nhiễu điện tử, ánh sáng đi lạc, sự trùng hợp, v.v. Tuy nhiên, việc đếm liên tục hoặc thường xuyên của mật độ thấp là dấu hiệu của một sự ô nhiễm có thể xảy ra và cần được điều tra. “


Beckman Coulter Life Sciences có thể giúp gì?

Việc thiết kế và xác nhận các Quy Trình Thao Tác Chuẩn (SOP) trong Giám sát và Phân loại Môi trường Định kỳ trong Phòng sạch của bạn tốn nhiều thời gian và phức tạp. Máy đếm hạt không khí di động MET ONE 3400+ có thể giúp đảm bảo rằng các Quy Trình Thao Tác Chuẩn (SOP) của bạn được tuân thủ và giảm thiểu lỗi dữ liệu bằng cách cung cấp mức độ tự động hóa cho cả hai quy trình:

  • Bản đồ điện tử SOP
    • Bản đồ lấy mẫu, được tải vào bộ đếm như một phần của SOP, hướng dẫn người dùng về chương trình giám sát hàng ngày của họ.
  • Bản đồ tương tác SOP
    • Hướng dẫn trên màn hình tại mỗi vị trí lấy mẫu cho kỹ thuật viên biết cách thức và địa điểm lấy mẫu tại mỗi vị trí. Khi mỗi mẫu được hoàn thành, nó sẽ chuyển sang màu xanh lục trên màn hình, hiển thị cho người dùng những việc cần làm trong nháy mắt.
  • Kiểm soát phiên bản SOP điện tử
    • Quản trị viên quản lý các phiên bản SOP trong bộ đếm bằng cách sử dụng chữ ký điện tử. Các SOP đã cập nhật được tự động sao chép trên tất cả các thiết bị.
  • Xem xét và phê duyệt
    • Sau khi hoàn thành, người giám sát có thể xem xét và phê duyệt kết quả trong bộ đếm từ xa bằng trình duyệt web.
  • Hồ sơ điện tử
    • Sau khi được chấp thuận, chữ ký điện tử được đính kèm vào báo cáo cuối cùng, sau đó có thể được xuất ra ở định dạng điện tử an toàn.
  • Chức năng mã vạch
    • Kết nối đầu đọc mã vạch để tự động nắm bắt vị trí mẫu hoặc ID lô sản xuất, v.v.
  • 21 CFR Phần 11
    • MET ONE 3400+ sử dụng Microsoft Active Directory cho phép kiểm soát tên người dùng và mật khẩu để đăng nhập và chữ ký điện tử.
    • Mỗi hồ sơ lấy mẫu chứa số phiên bản SOP, tên người dùng, tên vị trí, thời gian, ngày tháng, cảnh báo, cấu hình bộ đếm, kết quả lấy mẫu và ID lô sản xuất.
    • Cơ sở dữ liệu được bảo mật và mã hóa, người dùng không có quyền truy cập để xóa các bản ghi.
    • Hồ sơ điện tử an toàn có thể được xuất trực tiếp.
    • Quản trị viên kiểm soát các phiên bản SOP bên trong bộ đếm và đăng xuất các phiên bản mới bằng cách sử dụng chữ ký điện tử.
    • Lọc lối kiểm tra theo người dùng, vượt quá mức cảnh báo, đăng nhập không thành công, v.v. để nhanh chóng cung cấp báo cáo trong quá trình kiểm tra.
Máy đếm hạt Met one 3400+

Phần kết luận

Phân loại phòng sạch GMPGiám sát môi trường định kỳ là hai quy trình rất khác nhau: Phân loại là để xác định rằng chất lượng không khí của chính phòng đang hoạt động tốt hơn các giới hạn loại mục tiêu, được xác định bởi ISO 14644-1. Trong khi Giám sát phòng sạch là để xác định rằng chất lượng không khí đang hoạt động tốt hơn giới hạn mục tiêu ở những vị trí mà sản phẩm có thể gặp rủi ro tạp nhiễm.

Cả hai quy trình đều có thể phức tạp và việc thêm mức độ tự động hóa thông qua MET ONE 3400+ có thể giúp giảm nguy cơ trong xây dựng hoặc sử dụng SOP không chính xác, SOP không được tuân thủ chính xác và các lỗi dữ liệu do lỗi của con người được giảm thiểu, đồng thời hỗ trợ việc tạo đã xem xét và phê duyệt hồ sơ điện tử tuân thủ 21 CFR phần 11 ALCOA.

Tham khảo

  1. European Commission. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice. Medicinal products for human and veterinary use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 14th February 2008. European Commission Enterprise and Industry Directorate-General, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel – Belgium.
  2. 2. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing – current good manufacturing practice, 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 USA
  3. ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and associated controlled environments — Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration. Viewed 19/3/2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
  4. Food and Drug Administration: Q9 Quality Risk Management Guidance Document; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management viewed 15th May 2020
  5. World Health Organisation: Guidelines on Quality Risk Management TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf viewed 15th May 2020

Tìm hiểu thêm về kiểm soát phòng sạch với Met One 3400+:





    Trả lời

    Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

    DMCA.com Protection Status