BIOWAIVERS: TIÊU CHUẨN VÀ YÊU CẦU

GIỚI THIỆU

Biowaivers có nghĩa là các nghiên cứu sinh khả dụng và/ hoặc tương đương sinh học in vivo có thể được loại bỏ (không được coi là cần thiết để phê duyệt sản phẩm). Thay vì tiến hành các nghiên cứu in vivo tốn kém và tốn thời gian, một phép thử độ hòa tan có thể được sử dụng làm cơ sở đại diện cho quyết định xem hai sản phẩm dược phẩm có tương đương nhau hay không.

Luôn luôn tồn tại nguy cơ không tương thích điều trị của hai sản phẩm được phóng thích ngay lập tức, ngay cả khi một nghiên cứu lâm sàng đầy đủ được thực hiện. Kết luận của các so sánh nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu tương đương sinh học in vivo, thử nghiệm tương đương in vitro và biowaiver dựa trên số liệu thống kê và dữ liệu khoa học được cho là đại diện cho các sản phẩm được lưu hành.

Mục đích của hướng dẫn biowaiver là giảm rủi ro của tương đương sinh học xuống mức có thể chấp nhận được. Công việc phát triển dược phẩm nhằm mục đích giảm tần suất sản xuất các công thức không tương đương có tính đến các tiêu chuẩn quan trọng của sản phẩm đang được đề cập. Trong bối cảnh này, giai đoạn hấp thụ được coi là quá trình quan trọng xác định sự tương đương của các thông số dược động học và do đó tương đương về mặt điều trị của sản phẩm thử nghiệm và đối chiếu.

Trong báo cáo này, chúng tôi sẽ tập trung vào phân tích Biowaivers dựa trên BCS. Tuy nhiên, các loại khác đã được thảo luận trong quy định.

BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM (BCS)

BCS phân loại các API thành bốn loại:

BCS loại I Độ hòa tan CAO và độ thẩm thấu CAO
BCS loại II độ hòa tan THẤP và độ thẩm thấu CAO
BCS loại III độ hòa tan CAO và độ thẩm thấu THẤP
BCS loại IV độ hòa tan THẤP và độ thẩm thấu THẤP

YÊU CẦU ĐỐI VỚI THỬ NGHIỆM BIOWAIVER dựa trên BCS

Đã có một số yêu cầu nhất định đối với một nghiên cứu biowaiver bao gồm sự cho phép của các cơ quan quản lý như FDA và WHO, v.v. Các loại thuốc phải có độ hòa tan cao và độ thẩm thấu cao theo BCS.

Các yêu cầu đối với nghiên cứu biowaiver dựa trên BCS bao gồm:

a- Thử nghiệm độ hòa tan trong 3 môi trường khác nhau (ở 900 ml và ở 37 ° C) là:

• Đệm pH 1,2, dịch dạ dày mô phỏng không có enzym hoặc HCl 0,1N.
• Đệm pH 4,5.
• Đệm pH 6,8 hoặc dịch ruột mô phỏng không có enzym.

b- 12 mẫu trong mỗi môi trường, cánh khuấy quay ở tốc độ 50 vòng / phút hoặc rổ ở tốc độ 100 vòng / phút
c- Thời gian lấy mẫu là 10, 15, 20, 30, 45 và 60 phút.
d- Kết quả của sản phẩm thử nghiệm và sản phẩm đối chứng phải tương đương nhau trên cả ba môi trường.
e- Các sản phẩm tương đương nhau nếu hệ số tương đương f2 ≥ 50 và cả hai sản phẩm đều cho thấy độ hòa tan ≥ 85% trong 15 phút.

DỮ LIỆU ĐỂ HỖ TRỢ YÊU CẦU ĐỐI VỚI BIOWAIVERS

Dược chất được yêu cầu phải có tính hòa tan cao và thẩm thấu cao.

Hòa tan cao: Một dược chất được coi là hòa tan cao khi nồng độ liều cao nhất có thể hòa tan trong nước <250 ml trên phạm vi pH từ 1 đến 7,5.

Tính thấm cao: Dược chất được coi là có tính thẩm thấu cao khi mức độ hấp thu ở người được xác định là> 90% liều dùng được đưa vào, dựa trên cân bằng khối lượng hoặc so với liều tham chiếu tiêm tĩnh mạch.

Hòa tan nhanh: Sản phẩm thuốc IR được coi là hòa tan nhanh khi không ít hơn 85% lượng dược chất được dán nhãn hòa tan trong vòng 30 phút, sử dụng thiết bị I ở tốc độ 100 vòng / phút (hoặc thiết bị II ở 50 vòng / phút) theo dược điển Mỹ (USP) với thể tích từ 900 ml trở xuống trong mỗi môi trường như HCl 0,1 N hoặc USP dịch dạ dày mô phỏng không có enzym, dung dịch đệm pH 4,5, dung dịch đệm pH 6,8 hoặc dịch đường ruột mô phỏng không có enzym.

A. Hỗ trợ dữ liệu độ hoà tan cao

a- Mô tả phương pháp thử bao gồm thông tin về phương pháp phân tích và thành phần của dung dịch đệm.
b- Thông tin về cấu tạo hóa học, khối lượng phân tử, bản chất của dược chất (axit, bazơ, lưỡng tính hay trung tính) và hằng số phân ly (pKa).
c- Kết quả thử nghiệm (giá trị trung bình, độ lệch chuẩn và hệ số biến thiên) được tóm tắt trong bảng dưới pH dung dịch, độ hòa tan của thuốc (ví dụ, mg / ml) và thể tích môi trường cần thiết để hòa tan nồng độ liều cao nhất.
d- Đồ thị minh hoạ thông số độ hòa tan-pH trung bình.

B. Hỗ trợ dữ liệu có độ thẩm thấu cao

Các thông tin sau đây nên được bao gồm trong đơn: Thuốc có tính thẩm thấu cao là những thuốc có mức độ hấp thu lớn hơn hoặc bằng 90% và không liên quan đến bất kỳ sự bất ổn định nào đã được ghi nhận ở đường tiêu hóa. Các phương pháp này bao gồm từ hệ số phân vùng dầu / nước (O / W) đơn giản đến các nghiên cứu sinh khả dụng tuyệt đối.

a. Mức độ hấp thụ ở người:
• Các nghiên cứu dược động học cân bằng khối lượng.
• Nghiên cứu sinh khả dụng tuyệt đối.

b. Phương pháp thẩm thấu ruột:
• Nghiên cứu in vivo dịch đường ruột ở người
• Nghiên cứu in vivo dịch đường ruột hoặc in situ ở động vật.
• Thí nghiệm thẩm thấu in vitro với mô ruột động vật hoặc người đã được cắt bỏ.
• Thí nghiệm thẩm thấu in vitro qua các đơn lớp tế bào biểu mô. Khái niệm về độ thẩm thấu đã được thay đổi trong các hướng dẫn của Châu Âu về khả năng hấp thụ và tiêu chuẩn về khả năng hấp thụ cao chỉ dựa trên sự hấp thụ của “con người”, được xác định bằng các nghiên cứu cân bằng khối lượng hoặc nghiên cứu sinh khả dụng tuyệt đối, lớn hơn hoặc bằng 85% liều sử dụng . Dữ liệu từ động vật hoặc tế bào nuôi cấy chỉ được coi là hỗ trợ.

CÁC CÂU HỎI BỔ SUNG KHI YÊU CẦU MỘT BIOWAIVER

A. Tá dược

Phân loại BCS có liên quan đến API không có tá dược. Tuy nhiên, bằng chứng tài liệu cho thấy tá dược có thể ảnh hưởng như thế nào đến liều lượng được hấp thụ bằng cách điều chỉnh sự tan rã, hòa tan hoặc ổn định một dạng đa hình cụ thể, do đó thay đổi các đặc tính hòa tan của API.

Tác dụng của tá dược bị giới hạn nghiêm ngặt theo các tài liệu hướng dẫn: sự khác biệt về chất trong tá dược mà từ đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng có thể không được chấp nhận, trong khi lý luận khoa học có thể biện minh cho những sai lệch lớn hơn và vẫn an toàn.

Tá dược sử dụng trong liều lượng phải được sử dụng ở dạng rắn, liều lượng uống giải phóng tức thời đã được FDA chấp thuận trước đó.

Số lượng tá dược trong sản phẩm IR phải phù hợp với chức năng dự kiến ​​của chúng. Một lượng lớn tá dược nhất định, chẳng hạn như chất hoạt động bề mặt (ví dụ, natri lauryl sulfat) hoặc chất thẩm thấu các thành phần (ví dụ: sorbitol) có thể có vấn đề.

B. Tiền chất

Vị trí chuyển đổi của tiền chất thành thuốc phải được xem xét, nếu nó xảy ra trước khi hấp thu ở ruột thì phải tiến hành nghiên cứu tính thẩm thấu của thuốc, nếu không thì phải nghiên cứu tính thẩm thấu của tiền chất.

NGOẠI LỆ ĐỐI VỚI ỨNG DỤNG BIOWAIVER

Một số sản phẩm nhất định không được áp dụng để xin bỏ qua nghiên cứu so sánh sinh khả dụng và tương đương sinh học:

1- Để giảm mức độ nghiêm trọng của một biowaiver được áp dụng không chính xác, các loại narrow therapeutic index drugs được loại trừ. Tuy nhiên, các hướng dẫn không đưa ra định nghĩa rõ ràng về narrow therapeutic index drugs, để lại chỗ cho các cuộc thảo luận riêng lẻ. Theo EMA, không thể xác định một bộ tiêu chuẩn để phân loại thuốc là narrow therapeutic index drugs và nó phải được quyết định theo từng trường hợp.

Narrow therapeutic index drugs các loại thuốc như digoxin, phenytoin không được xem xét để áp dụng biowaiver do quan điểm an toàn.

2- Các sản phẩm được thiết kế để hấp thụ trong khoang miệng như viên nén buccal và viên ngậm cũng không được áp dụng cho ứng dụng biowaiver.

TÓM TẮT CÁC ĐIỀU KIỆN BIOWAIVER DỰA VÀO BCS

Một ứng dụng quan trọng của BCS trong các văn bản quy định là việc sử dụng BCS trong hướng dẫn cho các quy trình biowaiver. Một trong những tiêu chuẩn quan trọng nhất để quyết định xem một biowaiver dựa trên BCS có phù hợp hay không là loại BCS của API. Ví dụ: các sản phẩm có chứa BCS loại IV API bị loại trừ khỏi quy trình phân bổ sinh học biowaiver dựa trên BCS.

Ngoài ra, các sản phẩm có chứa API loại III, theo văn bản này, không thể được chấp thuận ở Hoa Kỳ theo quy trình biowaiver. Ở EU và các quốc gia sử dụng tiêu chuẩn của WHO, các sản phẩm chứa API loại III chỉ đủ điều kiện để biowaiver nếu chúng hòa tan rất nhanh.

API loại II chỉ đủ điều kiện cho quy trình biowaiver ở các quốc gia sử dụng tiêu chuẩn của WHO và sau đó chỉ trong trường hợp axit yếu có khả năng hòa tan cao ở pH 6,8.

Ngược lại, các API loại I đủ điều kiện cho quy trình biowaiver ở tất cả các khu vực pháp lý áp dụng quy trình này (đặc biệt là Nhật Bản là một quốc gia chưa cho phép phê duyệt các sản phẩm thuốc sử dụng quy trình biowaiver dựa trên BCS).